A orígem da cidade de Paysandú remonta-se a 1750. O lugar era utilizado como porto de embarque de produtos de gado. Pela sua localização estratégica junto ao rio, a cidade cresceu rápidamente e foi a segunda em população até a primeira vintena do século XX.
A história da cidade está ligada a importantes episódios pela gesta independentista. A sua praça foi atacada em reiteradas oportunidades. Por isso, a cidade é conhecida como “A heróica” pela defesa que apresentou entre 1864 e 1865 frente às hostes brasileiras e so General Venancio Flores. Esse acontecimento é considerado uma das defesas mais épicas e heróicas de uma cidade; 1400 homens resistiram contra 17000 soldados fortemente armados.
Em 1871 começou a funcionar o saladeiro Santa Maria sobre a margem do rio, o que trouxe aparelhado um grande crescimento demográfico. Isso fez que no lugar estabeleceram-se escolas, o hospital e a delegacía policial.
Em 1913 realizaou-se a última lida do saladeiro, o que provocou um êxodo de famílias em busca de uma nova fonte de manutenção. Isso manteve-se até que na década de 1930 a petroleira Ancap construiu a sua central de primeiro álcoois, depois combustíveis e cimento Pórtland, com o que deu um novo empuxo à região. Em 1952 chegou ao cais de Paysandú o primeiro petroleiro.
Com o passo dos anos, inaugurou-se a ponte Paysandú-Colón denominado José Artigas e instalou-se a citrícola Azucitrus, o que consolidou o trabalho na região.
Cabe destacar que Paysandú commemora a sua declaratória como cidade cada 8 de junho, fata em que realizam-se grandes commemorações entre desfiles gauchescos, espetáculos esportivos e culturais.
