El origen de la ciudad de Paysandú se remonta a 1750. El lugar era utilizado como puerto de embarque de productos ganaderos. Por la ubicación estratégica junto al río, la ciudad creció rápidamente y fue la segunda en población hasta la primera veintena del siglo XX.
La historia de la ciudad está ligada a importantes episodios por la gesta independentista. Su plaza fue atacada en reiteradas oportunidades. Por esta razón, la ciudad es conocida como “La heroica” por la defensa que presentó entre 1864 y 1865 frente a las huestes brasileñas y al Gral. Venancio Flores. Este suceso es considerado una de las más épicas y heroicas defensas de una ciudad; 1.400 hombres resistieron contra 17.000 soldados fuertemente armados.
En 1871 comenzó a funcionar el saladero Santa María sobre la margen del río, lo cual trajo aparejado un gran crecimiento demográfico.Ello hizo que en el lugar se establecieran escuelas, el hospital y el destacamento policial.
En el año 1913 se realizó la última faena del saladero, lo que provocó un éxodo de familias en busca de una nueva fuente de sustento. Esto se mantuvo hasta que en la década del 1930 la petrolera Ancap construyó su planta de primero alcoholes, luego combustibles y cemento Pórtland, con lo que le dio un nuevo empuje a la región. En 1952 llegó al muelle de Paysandú el primer petrolero.
Con el pasar de los años, se inauguró el puente Paysandú - Colón denominado José Artigas y se instaló la citrícola Azucitrus, lo cual consolidó el trabajo en la región.
Cabe destacar que Paysandú conmemora su declaratoria como ciudad todos los 8 de junio, fecha en que se realizan grandes festejos entre desfiles gauchescos, espectáculos deportivos y culturales.
